临床试验真实世界数据和真实世界研究浅析
为什么叫真实世界
小伙伴们第一次听到这个词，应该会感觉到很奇怪，为什么叫真实世界？难道还有个“虚假世界”吗？所谓的“真实世界”其实是相对于RCT(随机对照试验）来说的。RCT中，能进入试验接受治疗的患者是用各种条件筛选过的，而治疗方法是按照研究方案严格控制执行的。这样治疗患者的场景，相对于我们日常生活中，医生每天治疗患者的场景，是一个理想的，虚拟的场景。所以把每天发生在医院，医生对患者的治疗，就叫做治疗患者的真实世界。
什么是临床试验真实世界数据(RWD)
国内的临床研究领域的从业者应该是从2016年以后开始渐渐多的听到这个词。因为2016年也是美国《21世纪治愈法案》颁布产生重大影响的这一年，本法案为FDA（美国药物监管局）接受真实世界产生的数据来管理药物的生命周期，提供法律依据。
真实世界数据（Real-world Data）按照字面就是人们在真实世界的医疗行为中产生的数据。这个医学术语有很多相似但侧重点各不相同的定义，下表引用了一遍专门讨论RWD定义的一篇论文，来为大家展示一些专业来源的定义。
| 来源 | 定义 |
|---|---|
| ISPOR(药物经济学和结局研究国际协会) | 用来做临床决策，但非传统RCT试验来源的数据。 |
| ABPI(英国医药工业协会) | “RWD”是指通过非干预的方法获得的数据，这些数据描述了日常临床实践中发生的事件。 |
| RAND集团 | “RWD” 是一个伞状术语用于描述不同种类的非RCT试验来源的医疗健康数据。RWD存在于医疗机构来自于多个来源，包括患者来源数据，医生来源数据，医院数据，保险数据和社会其他机构来源数据。 |
| IMI-GetReal联合体 | RWD是一个伞状术语，指那些来源于非传统RCT试验的数据，这些术语也是用来描述对患者的医疗干预。RWD可以前瞻或者回顾的从日常诊疗过程中收集。 |
RWD的数据来源
从以上定义可以看到，只要是和日常的医疗活动相关，并且不是专门的随机对照临床试验产生的数据，都是真实世界数据，具体列举如下：
- 医院病历信息，包括电子病历（EMR or EHR)，这是目前主要应用的来源
- 医疗保险数据，医疗账单
- 医疗产品和疾病登记的数据
- 患者自己产生的数据，包括医疗产品在家的配置参数
- 其他来源，包含有患者健康信息的数据比如来源于移动设备的数据
介绍完了RWD，下面就聚焦到等级更高的一种特殊的RWD，RWE（真实世界证据）。
什么是临床试验真实世界数据(RWE)
真实世界证据是（RWE）从RWD中获取的，经过一定的研究和分析得到的，可用于医疗决策的数据结果。它来源于RWD又高于RWD。根据2018年FDA对RWE的定义（来源），Real-world evidence (RWE)是确证的、关于医疗产品使用和潜在获益及风险的证据，这样的证据来源于对RWD的分析。所以一般来说，我们收集RWD的最终目的就是要产生RWE，RWE是RWD的金矿中挖出的金子。而要产生这样的证据，就要依靠真实世界研究（RWS），这样的研究从研究设计和分析上可能会比RCT要复杂。
通过RWS产生RWE通常要有如下几个步骤：
- 设计研究方案
- 确定相关数据点位是否可以从目标RWD中获取
- 建立数据治理计划，确定患者如何采集获取，以及后续的结构化、标准化、清理、转换等工作
- 基于方案建立项目的数据模型或者、也可以叫CRF、或者叫项目数据库
- 采集RWD，进入项目数据库，并使用人工或者机器学习的方法进行结构化
- 数据采集完成，数据清理，数据标准化，衍生计算
- 入选项目分析数据集，统计分析
- 得到最终的RWE
真实世界研究相比于RCT的优势
前文提到要挖到真实世界的金子RWE就要依靠真实世界研究（RWS），我们开展RWS对RCT相比有些什么优势呢？或者说RWS可以解决哪些传统RCT试验难以解决的问题呢？有如下一些方面：
- 成本更低，需要的资源更少，开展更快
- 数据相对来说可以更容易和更快的获取
- RWS可以为更多领域提供证据，这些往往是RCT难以实现的。比如分析疾病自然发展史、疾病流行学和发生率、为满足的医疗需求、稀有病治疗、一般治疗模式研究、标准治疗研究等
- RWS可以研究患者报告的结局和药物经济学
- 可用于研究目前的医疗服务现状
- 有一些研究不适合RCT，比如针对高风险人群的研究，往往入组困难，则可以采用RWS
- 药物的一些罕见副作用，也就是罕见的不良反应，在RCT中因为人群相对较小，往往难以发现；而在RWS中，则可以收集大量RWD来予以研究，发现药物的罕见不良反应 正因为这些优势，现在监管部门也越来越多的要求药企提供自己药物的真实世界证据。用来评估上市后的有效性和安全性。企业自身也逐渐在积极开展RWS来证实自己药物的疗效，和扩展适应症研究。
真实世界研究的问题
真实世界研究这么好能取代RCT吗，结论是并不能，真实世界研究和RCT是互补的关系。真实世界研究也有一些难以解决的问题，如：
- 数据质量：数据质量是RWS中最难以解决的一个问题，RWD的质量主要包括完整性、正确性、连续性几个方面。要达到这几个条件的RWD，必然要投入大量资源和时间，进行很好的设计和治理。数据质量不好，则无法得到RWE。
- 数据合法性：随着国家个人隐私法的出台，用于临床研究目的的RWD也不是想获取就获取。开展真实世界研究，收集RWD，必须要经过相应的伦理审批、参与机构资质审核、良好的数据安全设计、良好的隐私保护设计。
- 数据标准化：由于RWD来源的多样性，数据呈现出多种形式。要使数据能够进行统计分析，则需要非常好的标准化，而由于RWD数据量一般都比较大，这也意味着比较大的工作量。
- 数据治理方法：由于RWD数据治理的复杂性和数据量比较大，治理需要相关机构的技术实力和经验，这也意味着RWD相关工作有比较高的门槛。
- 数据收集和治理花费：同样由于RWD数据治理的复杂性和数据量比较大的原因，虽然说一旦RWD的数据队列建立以后，在其基础上开展RWS成本是比较低的。但是要把这样高质量的RWD队列建立起来，其前期投入是非常高的。
我与真实世界数据
博主老潘我博士专业是学植物分子生物学的，但毕业后转行了，进入了临床试验行业。2017年从传统临床试验行业进入目前所在的医疗数据服务公司。当时真实世界这个词还在领域内没那么流行，大家还在说医疗大数据。进入真实世界数据这一行后，我从数据模型建设开始，一步一步走到现在对真实数据治理的完整流程都算有了比较深入的了解。目前来看，这个领域还是有一定门槛，而且在我们国家2021年发布了真实世界数据应用指南以后，我一点点的看到企业对RWS的需求量也在不断变大。所以，这个行业目前来看比起前几年来说前景更加清晰了更有前景了。同时，企业对RWS的要求也在不断变高。以前企业可能只是做一两个试验试试水，学习点行业前沿的知识，和KOL的医生做做关系，并不强求RWS能带来多大收益。而现在，药企则是要求提供RWS服务的乙方公司，切切实实解决RCT解决不了的问题。所以对于我们这些从业人员说，目前的情况既是挑战也是机遇，如果谁能把RWD数据库的建设好，以始为终不断打磨和应用，就能在为药企的服务中真正为客户解决问题，占得先机，赢得客户信任。